Alan (Zach Galifinakis) ist immer noch verrückt wie eh und je und treibt seine Familie mit seinen seltsamen Ideen in den Wahnsinn. Unter anderem kauft er eine Giraffe, die ihn dann in einen spektakulären Verkehrsunfall verwickelt. Als sein Vater durch den ganzen Stress einen Herzinfarkt erleidet und stirbt, führt das bei Alan zu einem Nervenzusammenbruch. Er steht kurz davor, in eine Klinik eingewiesen zu werden. Seine drei besten Freunde Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms) und Doug (Justin Bartha) wollen ihn auf der Fahrt dorthin begleiten. Doch es kommt anders als gedacht: Der fiese Gangsterboss Marshall (John Goodman) hat es auf die Drei abgesehen und nimmt Doug als Geisel. Der Grund: Erzfeind Mr. Chow (Ken Jeong) hat 21 Millionen Dollar von ihm gestohlen und Marshall vermutet, dass die chaotischen Freunde ihn ausfindig machen können. Um Dougs Leben zu retten, machen Alan, Phil und Stu sich auf die Suche nach Mr. Chow und gelangen dadurch von einer prekären Situation in die nächste. Gelingt es ihnen, das Geld wiederzubeschaffen, bevor Doug vom Gangsterboss getötet wird?
